Wiedza kliniczna – badania medyczne w doktoracie

Wiedza kliniczna pochodzi z dwu zasadniczych źródeł: od poszczególnych pacjentów i z badań naukowych. Dla zapewnienia efektywnej opieki medycznej należy korzystać z obydwu typów informacji. Pierwsza z nich jest otrzymywana poprzez wnikliwe zebranie anamnezy, wykonanie badania fizykalnego i różnego rodzaju analiz laboratoryjnych. Sposób, w jaki klinicysta może uzyskać informacje z badań naukowych Jest mniej klarowny, aczkolwiek  nie są one mniej ważne dla jakości świadczeń lekarskich.

Przyjmuje się, że lekarz praktyk, korzystając z tzw. „standardów środowisko­wych” i opinii ekspertów, posługuje się tym samym wiedzą naukową na naj­wyższym dostępnym poziomie. Jednakże sposoby kształtowania zarówno opinii ekspertów, jak i „standardów postępowania lekarskiego” są bardzo złożone.

Różnorodność doświadczenia klinicznego, porównanie praktyki ze standardami wiedzy opartej na dowodach, jak również analiza zaleceń ekspertów’ wskazują, że zarówno opinie tych ostatnich, jak i „standardy postępowania lekarskiego” nic dostarczają adekwatnych mechanizmów dla właściwego przeniesienia naukowej informacji do procesu podejmowania decyzji medycznych. Opinie ekspertów są często dalekie od dowodów naukowych, a nierzadko nawet z nimi sprzeczne. Nie oznacza to, iż są one nieważne i bezużyteczne, na pewno jednak nie są w pełni wystarczające.

Jak formułować pytania, by były adekwatne i aby można było oczekiwać znalezienia na nie odpowiedzi

W trakcie rutynowego postępowania lekarskiego nieustannie pojawiają się różnorakie pytania. Aby można było spodziewać się znalezienia na nic od­powiedzi, powinny być one precyzyjnie sformułowane. Większość pytań klinicznych dotyczy prostych relacji pomiędzy pacjentem, jakąś „ekspozycją” (na leczenie, test diagnostyczny lub potencjalnie szkodliwy czynnik) a wynikiem lub wynikami, które są przedmiotem zainteresowania. 

• Czy sumatriptan (ekspozycja) zmniejszyłby intensywność bólów głowy (wynik) w rozważanym przypadku kobiety z częstymi incy­dentami migreny (pacjent)? – pytanie z dziedziny terapii.

• Czy oznaczenie swoistego dla prostaty antygenu (ekspozycja), wyk­onane u starszego mężczyzny (pacjent) bez objawów chorobowych, obniżyłoby ryzyko jego śmierci z powodu raka prostaty (wynik)? – pytanie z dziedziny prewencji poprzez wczesną diagnozę.

• Czy incydent drgawek gorączkowych (ekspozycja) u 6-miesięcznego niemowlęcia (pacjent) jest czynnikiem zwiększającym prawdopodo­bieństwo wystąpienia u niego w przyszłości objawów padaczki (wynik)? – pytanie z zakresu prognozowania.

• Czy stosowanie (3-agonistów (ekspozycja) zwiększy ryzyko śmierci (wynik) u chorego na astmę oskrzelową (pacjent)? – pytanie z zakresu efektów niepożądanych.

Można szybko ocenić ważność w ten sposób ukierunkowanych pytań oraz priorytet przyznany problemom nagminnie spotykanym i mającym istotne prak­tyczne konsekwencje. Generalnie rzecz biorąc, pytania związane z podejmowa­niem decyzji klinicznych w kwestii – czy i jakie zastosować działania terapeutyczne, profilaktyczne lub diagnostyczne – są tymi, na które klinicysta najczęściej musi znajdować odpowiedź.

Odpowiednie ich sprecyzowanie wyznacza cel poszukiwali literaturowych i umożliwia, już w trakcie przeglądania tytułów prac i ich streszczeń, właściwe wykorzystanie reguł określających znaczenie poszczególnych doniesień.

Na przykład, postawione w „Scenariuszu” pytanie dotyczące substytucji hor­monalnej, bardzo ważne dla lekarzy pierwszego kontaktu, nie jest poprawnie sformułowane. Jest istotne, aby najpierw scharakteryzować pacjentki, u których to postępowanie miałoby być zastosowane i zdefiniować interesujące nas wyniki, a dopiero później rozpoczynać poszukiwania odpowiedzi. Czy pacjentka oczekuje leczenia z powodu uderzeń gorąca, czy nie odczuwa dolegliwości? Czy może nie ma ona żadnych objawów, ale chciałaby wiedzieć czy powinna przyjmować estrogeny aby zapobiec osteoporozie? Należy wziąć również pod uwagę ważne z klinicznego punktu widzenia następstwa terapii (wyniki), takie jak: złamania szyjki kości udowej, schorzenia sercowo-naczyniowe, rak piersi i macicy oraz krwawienia z dróg rodnych.

W tym przypadku właściwym podejściem mogłoby być przeczytanie zbiorczych opracowań przeznaczonych dla lekarzy praktyków, zamiast poszukiwania oryginalnych prac badających każdy z tych problemów. W jednym z kolejnych artykułów przedstawimy wytyczne, jak krytycznie oceniać podręczniki i monografie.

Wiedza kliniczna – badania medyczne w projekcie naukowym: FAQ

1. Jaka jest rola komisji bioetycznej i jak przygotować wniosek o zgodę na prowadzenie badania klinicznego?

Komisja bioetyczna jest niezależnym organem, którego nadrzędnym celem jest ochrona praw, bezpieczeństwa i dobrostanu uczestników badania naukowego. Jej rola nie polega na ocenie merytorycznej wartości naukowej projektu per se, lecz na etycznej ewaluacji metodologii. Bez jej pozytywnej opinii prowadzenie jakichkolwiek badań z udziałem ludzi lub na materiale biologicznym pochodzącym od ludzi jest niemożliwe i nielegalne.

Przygotowanie wniosku to proces wymagający precyzji. Musi on zawierać kompletny zbiór dokumentów:

• Protokół badania: Szczegółowy opis celów, metodologii, kryteriów włączenia i wyłączenia pacjentów, schematu interwencji, harmonogramu oraz metod analizy statystycznej.

• Informacja dla pacjenta: Dokument napisany zrozumiałym, nietechnicznym językiem, wyjaśniający cel badania, potencjalne ryzyko i korzyści, procedury, a także informujący o dobrowolności udziału i możliwości wycofania się w każdej chwili bez konsekwencji.

• Formularz świadomej zgody: Formalny dokument, który pacjent podpisuje po zapoznaniu się z informacją, potwierdzając dobrowolną i świadomą decyzję o udziale.

• Curriculum Vitae głównego badacza: Potwierdzenie kompetencji do prowadzenia danego projektu.

Komisja ocenia przede wszystkim stosunek potencjalnych korzyści dla uczestnika i nauki do ryzyka związanego z udziałem w badaniu. Kluczowe jest wykazanie, że ryzyko zostało zminimalizowane, a potencjalni uczestnicy są w pełni i rzetelnie informowani.

2. Czym różni się badanie prospektywne od retrospektywnego i jakie są implikacje tego wyboru dla projektu badawczego?

Wybór między badaniem prospektywnym a retrospektywnym to jedna z fundamentalnych decyzji metodologicznych, która determinuje jakość i wiarygodność uzyskanych danych.

Implikacje: Wybór badania retrospektywnego może być uzasadniony na wczesnym etapie badań lub przy ograniczonych zasobach, jednak jego wyniki należy traktować z ostrożnością. Badanie prospektywne, choć bardziej wymagające, dostarcza dowodów o znacznie większej sile i jest preferowane w badaniach klinicznych oceniających skuteczność terapii.

3. Jak zdefiniować i wybrać pierwszorzędowe oraz drugorzędowe punkty końcowe (endpoints) w badaniu medycznym?

Punkty końcowe to precyzyjnie zdefiniowane, mierzalne parametry, które służą do oceny efektów badanej interwencji. Ich właściwy wybór jest krytyczny dla powodzenia całego projektu.

• Pierwszorzędowy punkt końcowy (primary endpoint): To jeden, najważniejszy parametr, który odpowie na główne pytanie badawcze. Na jego podstawie obliczana jest wymagana wielkość próby, a sukces lub porażka badania jest oceniana przede wszystkim przez pryzmat tego właśnie punktu. Musi być on klinicznie istotny, obiektywny i mierzalny w sposób powtarzalny.

  • Przykład: W badaniu nowego leku na nadciśnienie – „Średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego po 12 tygodniach terapii w porównaniu z placebo”.

• Drugorzędowe punkty końcowe (secondary endpoints): To dodatkowe, zaplanowane a priori parametry, które dostarczają uzupełniających informacji o skuteczności i bezpieczeństwie interwencji. Mogą dotyczyć innych aspektów klinicznych, jakości życia, parametrów biochemicznych czy częstości występowania działań niepożądanych.

  • Przykład (dla tego samego badania): „Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie tętnicze (<140/90 mmHg)”, „Zmiana stężenia cholesterolu LDL”, „Ocena jakości życia za pomocą kwestionariusza SF-36”.

Wybierając punkty końcowe, należy kierować się zasadą SMART (Specific, Measurable, Achievable, Relevant, Time-bound) i opierać się na aktualnej wiedzy medycznej oraz wytycznych towarzystw naukowych.

4. Jakie są kluczowe aspekty rekrutacji pacjentów i zapewnienia anonimizacji ich danych zgodnie z RODO (GDPR)?

Rekrutacja pacjentów to proces wymagający starannego planowania i etycznego podejścia. Kluczowe aspekty to:

• Precyzyjne kryteria włączenia i wyłączenia: Jasno zdefiniowane cechy (np. wiek, płeć, stadium choroby, wyniki badań), które kwalifikują lub dyskwalifikują pacjenta z udziału. Zapewnia to homogeniczność grupy badawczej.

• Strategia rekrutacji: Należy zaplanować, w jaki sposób pacjenci będą identyfikowani i zapraszani do badania (np. poprzez przegląd dokumentacji medycznej, współpracę z innymi ośrodkami, ogłoszenia zatwierdzone przez komisję bioetyczną).

• Proces uzyskiwania świadomej zgody: Musi być przeprowadzony bez pośpiechu i jakiejkolwiek presji. Badacz ma obowiązek upewnić się, że pacjent zrozumiał wszystkie aspekty badania.

Ochrona danych (RODO/GDPR): Jest to wymóg prawny i etyczny. Należy rozróżnić dwa pojęcia:

• Anonimizacja: Proces nieodwracalnego usunięcia danych osobowych, uniemożliwiający identyfikację osoby. W praktyce klinicznej jest trudna do osiągnięcia bez utraty wartości danych.

• Pseudonimizacja: Proces zastąpienia danych identyfikujących (np. imię, nazwisko, PESEL) unikalnym kodem lub identyfikatorem. Dane pozostają danymi osobowymi, ponieważ istnieje „klucz” pozwalający na ponowną identyfikację pacjenta (przechowywany osobno i pod ścisłą kontrolą). Jest to standard w badaniach klinicznych.

W praktyce badacz musi zapewnić: bezpieczne przechowywanie danych (szyfrowane dyski, serwery z ograniczonym dostępem), ścisłą kontrolę dostępu do „klucza pseudonimizacji” oraz prowadzenie rejestru czynności przetwarzania danych.

5. Na czym polega szacowanie wielkości próby badawczej i dlaczego analiza mocy statystycznej testu jest kluczowa przed rozpoczęciem badania?

Szacowanie wielkości próby to formalny proces obliczeniowy, który ma na celu określenie minimalnej liczby uczestników potrzebnych do tego, aby badanie miało wystarczającą zdolność do wykrycia realnego efektu klinicznego, jeśli taki istnieje. To nie jest zgadywanie, lecz fundamentalny element protokołu badawczego.

Analiza mocy statystycznej (power analysis) jest podstawą tych obliczeń. Moc testu to prawdopodobieństwo prawidłowego odrzucenia fałszywej hipotezy zerowej. Mówiąc prościej, jest to szansa (wyrażona w %), że nasze badanie wykaże istotną statystycznie różnicę, o ile ona faktycznie występuje w populacji. W badaniach medycznych za akceptowalne minimum przyjmuje się moc na poziomie 80% (β = 0.2).

Do obliczenia wielkości próby potrzebne są cztery parametry:

1. Poziom istotności (α): Zazwyczaj 0,05. Jest to próg dla p-wartości, poniżej którego wynik uznajemy za istotny statystycznie.

2. Oczekiwana moc testu (1-β): Zazwyczaj ≥ 0,80 (80%).

3. Wielkość efektu (effect size): Spodziewana, klinicznie istotna wielkość różnicy między grupami (np. różnica w ciśnieniu krwi o 5 mmHg). Estymuje się ją na podstawie wcześniejszych badań lub badań pilotażowych.

4. Zmienność danych (wariancja/odchylenie standardowe): Rozproszenie wartości badanego parametru w populacji.

Dlaczego jest to kluczowe?

• Badanie ze zbyt małą próbą (underpowered): Prawdopodobnie nie wykaże istotnej statystycznie różnicy, nawet jeśli efekt kliniczny istnieje. Prowadzi to do fałszywie negatywnego wyniku, marnotrawstwa zasobów i nieetycznego narażania pacjentów na potencjalne ryzyko bez szansy na uzyskanie wiarygodnych wyników.

• Badanie ze zbyt dużą próbą: Jest nieetyczne, ponieważ naraża więcej pacjentów niż to konieczne, i nieekonomiczne.

Prawidłowo przeprowadzona analiza mocy jest dziś wymogiem większości komisji bioetycznych i renomowanych czasopism naukowych.