Rewersja raka: czy możemy przeprogramować komórki nowotworowe, by stały się zdrowe?

Zmagasz się z doktoratem lub publikacją naukową? Potrzebujesz wsparcia w przeprowadzeniu badań, analizie danych lub napisaniu raportu? Przekształć swój ambitny pomysł w rzetelną pracę naukową z naszą pomocą. Skontaktuj się z nami i przyspiesz swoją karierę akademicką

Rak to jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. Standardowe terapie, takie jak chemioterapia czy radioterapia, choć często skuteczne, działają na zasadzie „spalonej ziemi” – niszczą nie tylko komórki nowotworowe, ale również zdrowe, co prowadzi do poważnych skutków ubocznych. Od lat naukowcy na całym świecie marzą o strategii, która byłaby nie tylko skuteczniejsza, ale i bardziej subtelna. Co, jeśli zamiast zabijać komórki rakowe, moglibyśmy je… „nawrócić”? Zmusić, by porzuciły swoją złośliwą naturę i wróciły na ścieżkę normalnego, zdrowego funkcjonowania?

Ta koncepcja, znana jako rewersja nowotworowa, przez długi czas pozostawała w sferze science fiction. Główną przeszkodą była niezwykła złożoność biologii komórki. Sieci regulacji genów, które decydują o losie komórki, przypominają splątaną mapę z milionami dróg i skrzyżowań. Jak w takim gąszczu znaleźć te kluczowe „przełączniki”, które mogłyby skierować zbuntowaną komórkę z powrotem na właściwe tory?

Najnowsze doniesienia: Advanced Science – 2024 – Gong – Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion ze świata nauki pokazują, że ten cel jest bliżej niż kiedykolwiek, a kluczem do sukcesu okazało się połączenie biologii systemowej z zaawansowaną sztuczną inteligencją.

Nawigacja po komórce – jak znaleźć główny wyłącznik raka?

Aby zrozumieć, jak można kontrolować los komórki, naukowcy opracowali przełomowe narzędzie obliczeniowe o nazwie BENEIN. Można je porównać do niezwykle zaawansowanego systemu nawigacji GPS, który potrafi stworzyć dynamiczną mapę sieci regulacji genów (GRN) wewnątrz pojedynczych komórek.

Tradycyjne metody analizowały komórki w sposób statyczny, jak na pojedynczej fotografii. BENEIN idzie o krok dalej. Wykorzystuje informacje nie tylko o dojrzałym, ale i o „niedojrzałym” RNA (tzw. transkryptach intronowych i eksonowych), co pozwala śledzić procesy genetyczne w czasie rzeczywistym. Dzięki temu jest w stanie zrekonstruować dynamiczny, logiczny model sieci genowej – swego rodzaju schemat elektryczny komórki, gdzie geny to przełączniki, które wzajemnie się aktywują lub hamują.

Mając taką mapę, algorytm może zidentyfikować tzw. regulatory nadrzędne (ang. master regulators) – kluczowe geny, które stoją na szczycie hierarchii i kontrolują całą kaskadę procesów prowadzących do transformacji nowotworowej.

Od komórki jelita do terapii – przełom w badaniach nad rakiem jelita grubego

Aby przetestować moc swojego narzędzia, naukowcy skupili się na procesie różnicowania komórek w jelicie grubym. W zdrowym organizmie komórki macierzyste jelita regularnie przekształcają się w wyspecjalizowane komórki zwane enterocytami. W raku jelita grubego ten proces jest zablokowany – komórki nie dojrzewają, tylko bezustannie się dzielą.

Analiza BENEIN wykazała, że za tę blokadę odpowiada trio nadrzędnych regulatorów: MYB, HDAC2 i FOXA2. Te trzy geny działają jak hamulec, który uniemożliwia komórkom nowotworowym prawidłowe różnicowanie.

Następny krok był logiczny: co się stanie, jeśli ten hamulec wyłączymy?

Potrójna blokada – synergia, która leczy

Naukowcy postanowili sprawdzić, czy jednoczesne wyłączenie (tzw. nokaut) genów MYB, HDAC2 i FOXA2 może odwrócić proces nowotworzenia. Wyniki badań, przeprowadzone na trzech różnych poziomach, przerosły najśmielsze oczekiwania.

Kluczem do sukcesu okazała się synergia. Wyłączenie tylko jednego z tych genów miało niewielki efekt. Dopiero potrójna, jednoczesna blokada zadziałała jak reset, który przywrócił komórkom rakowym pamięć o ich pierwotnym, zdrowym przeznaczeniu.

To odkrycie to coś więcej niż tylko kolejny krok w walce z rakiem. To dowód na to, że dzięki zrozumieniu fundamentalnych zasad biologii systemowej i wykorzystaniu potęgi obliczeniowej możemy projektować terapie, które nie niszczą, lecz „naprawiają”. Otwiera to drzwi do zupełnie nowej ery w onkologii – medycyny precyzyjnej, która leczy, przywracając naturalny porządek w naszych komórkach.

Pomysł na doktorat

Tytuł: Identyfikacja i walidacja molekularnych przełączników rewersji w glejaku wielopostaciowym przy użyciu systemowej analizy sieci regulacji genów i modeli organoidowych.

Hipoteza: Zastosowanie platformy obliczeniowej BENEIN do analizy danych z sekwencjonowania pojedynczych komórek glejaka wielopostaciowego (GBM) pozwoli zidentyfikować unikalny zestaw nadrzędnych regulatorów genowych, których synergistyczna inhibicja (np. za pomocą technologii CRISPR-Cas9) doprowadzi do rewersji fenotypowej komórek nowotworowych w kierunku dojrzałych, niezłośliwych komórek glejowych, co zostanie zweryfikowane w trójwymiarowych modelach organoidowych pochodzących od pacjentów.

Metodyka:

1. Analiza bioinformatyczna: Zastosowanie algorytmu BENEIN do publicznie dostępnych i nowo wygenerowanych danych scRNA-seq z guzów GBM w celu rekonstrukcji sieci regulacji genów i identyfikacji kandydatów na nadrzędne regulatory.

2. Kultura komórkowa i inżynieria genetyczna: Wykorzystanie linii komórkowych GBM oraz tworzenie organoidów z próbek pobranych od pacjentów. Wprowadzenie ukierunkowanych modyfikacji genetycznych (nokaut/inhibicja) zidentyfikowanych regulatorów przy użyciu systemu CRISPRi.

3. Analiza fenotypowa: Ocena skutków manipulacji genetycznych poprzez analizę proliferacji, inwazyjności, apoptozy oraz markerów różnicowania neuronalnego i glejowego za pomocą technik immunocytochemicznych, qPCR i Western Blot.

4. Walidacja funkcjonalna: Badanie wpływu rewersji fenotypowej na wrażliwość komórek na standardowe leczenie (np. temozolomid) oraz ocena potencjału tumurogennego w modelach in vivo (ksenografty).

Znaczenie: Projekt może doprowadzić do odkrycia zupełnie nowych celów terapeutycznych dla glejaka – jednego z najbardziej śmiertelnych nowotworów. Potwierdzenie możliwości „przeprogramowania” komórek GBM otworzyłoby drogę do opracowania innowacyjnych, mniej toksycznych strategii leczenia.