Niniejszy raport stanowi dogłębne rozwinięcie koncepcji przedstawionych w przeglądzie autorstwa Bujarrabal-Dueso, Garinisa i Schumachera, opublikowanym w Nature Reviews Drug Discovery. Autorzy ci są uznanymi liderami w dziedzinie stabilności genomu i starzenia. Badania profesora Björna Schumachera zapoczątkowały zrozumienie systemowych odpowiedzi na uszkodzenia DNA oraz rozróżnienie między zdolnościami naprawczymi komórek somatycznych i komórek linii płciowej.1 Profesor George A. Garinis jest znany ze swoich badań łączących uszkodzenia DNA ze stanem zapalnym, dysfunkcją metaboliczną i zespołami progeroidalnymi, wykorzystując zaawansowane modele mysie.5 Ich współpraca symbolizuje syntezę fundamentalnej biologii i patologii translacyjnej, nadając tematowi znaczącą rangę.

🎯 Zbuduj niezachwiany fundament swojego doktoratu / publikacji / badań.

Zamów profesjonalny deep research, który oszczędzi Ci setki godzin, pokaże Twój unikalny wkład w naukę i zapewni 100% pewności, że Twoja praca / publikacja / badanie jest kompletna/y i oryginalna/e.
 👉 Kliknij i porozmawiaj z ekspertem – pierwszy krok nic nie kosztuje.

Sekcja 1: Teoria uszkodzeń DNA jako przyczyny starzenia: Perspektywa fundamentalna

Ta sekcja ustanawia centralny dogmat raportu: akumulacja nienaprawionych uszkodzeń DNA jest pierwotnym, przyczynowym czynnikiem napędzającym proces starzenia.

1.1 Definicja teorii: Uszkodzenie a mutacja

Teoria uszkodzeń DNA jako przyczyny starzenia zakłada, że starzenie jest bezpośrednią konsekwencją trwającej przez całe życie, nienaprawionej akumulacji naturalnie występujących uszkodzeń DNA.9 Kluczowe jest rozróżnienie dwóch pojęć:

uszkodzenie DNA to fizyczna lub chemiczna zmiana w strukturze DNA (np. pęknięcia nici, utlenione zasady), która jest rozpoznawalna i potencjalnie naprawialna przez enzymy komórkowe. W przeciwieństwie do tego, mutacja jest zmianą w samej sekwencji zasad, która po utrwaleniu w obu niciach nie jest już rozpoznawana jako błąd i staje się trwałą cechą genomu.10 To rozróżnienie jest fundamentalne dla zrozumienia zarówno mechanizmów starzenia, jak i możliwości interwencji terapeutycznych.

Chociaż teoria mutacji somatycznych w procesie starzenia 11 przyczynia się do patologii związanych z wiekiem, zwłaszcza raka, teoria uszkodzeń DNA jest szersza. Obejmuje ona nie tylko potencjał mutagenny uszkodzeń, ale także ich bezpośrednią ingerencję w procesy komórkowe, co czyni ją bardziej kompleksowym wyjaśnieniem spadku funkcji obserwowanego w procesie starzenia.15

Ta fundamentalna różnica definiuje dwie odrębne paradygmaty terapeutyczne. Akumulacja nienaprawionych uszkodzeń jest głównym problemem w tkankach postmitotycznych, takich jak neurony i kardiomiocyty, gdzie bezpośrednio upośledza transkrypcję i powoduje dysfunkcję lub śmierć komórek.10 Z kolei konwersja uszkodzeń w

mutacje podczas replikacji jest głównym problemem w tkankach proliferujących, takich jak komórki macierzyste, prowadząc do nowotworzenia i wyczerpania klonalnego.12 W związku z tym uniwersalna terapia „wzmacniająca naprawę DNA” musi być oceniana pod kątem jej specyficznych efektów tkankowych. Skuteczna terapia musiałaby (a) wzmacniać usuwanie uszkodzeń w komórkach postmitotycznych w celu zachowania ich funkcji oraz (b) zwiększać wierność naprawy w komórkach proliferujących w celu zapobiegania mutagenezie. Ten podwójny wymóg stanowi znaczące wyzwanie farmakologiczne.

1.2 Ustalenie przyczynowości: Dowody z zespołów progeroidalnych i organizmów modelowych

Przekonujące dowody na związek przyczynowy pochodzą z ludzkich zespołów progeroidalnych — rzadkich chorób genetycznych, które naśladują przyspieszone starzenie. Zdecydowana większość z nich, takich jak zespół Cockayne’a (CS), zespół Wernera i ataksja-teleangiektazja (AT), jest spowodowana mutacjami w genach niezbędnych do naprawy DNA lub utrzymania genomu.17 To bezpośrednio łączy niedostateczną naprawę DNA z fenotypami przedwczesnego starzenia.

Modele zwierzęce potwierdzają ten związek. Myszy z defektami genetycznymi w szlakach naprawy DNA, takimi jak naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER) lub niehomologiczne łączenie końców (NHEJ), wykazują cechy progerii segmentalnej.23 I odwrotnie, długo żyjące mutanty

  1. elegans często wykazują zwiększoną zdolność do naprawy DNA, podczas gdy nicienie z niedoborem naprawy mają skróconą długość życia.17 Badania autorów przeglądu, Schumachera i Garinisa, w dużej mierze opierają się na takich modelach (
  2. elegans i myszy) w celu analizy tych związków przyczynowych.1

Zespoły progeroidalne, choć nie są idealnymi modelami normalnego starzenia, stanowią bezcenne narzędzia do odkrywania mechanizmów. Chociaż syndromy te odtwarzają wiele cech starzenia, są one spowodowane defektami w pojedynczych, specyficznych szlakach. Normalne starzenie, w przeciwieństwie do tego, prawdopodobnie wiąże się z bardziej stopniowym i systemowym spadkiem wydajności wielu szlaków naprawczych.17 Pozwala to na wyizolowanie konsekwencji awarii konkretnego szlaku. Jednak terapie opracowane wyłącznie na podstawie tych modeli (np. lek kompensujący jedynie defekt NER) mogą nie być skuteczne przeciwko szerszemu, wieloaspektowemu spadkowi obserwowanemu w normalnym starzeniu. Wyzwaniem jest zidentyfikowanie interwencji, które wzmacniają całą sieć naprawy DNA lub celują w węzły wspólne dla wielu szlaków.

1.3 Genomy jądrowe i mitochondrialne: Dwa fronty ataku

Chociaż większość uwagi skupia się na jądrowym DNA, teoria uszkodzeń DNA uwzględnia również rolę uszkodzeń mitochondrialnego DNA (mtDNA).10 Mitochondria są głównymi źródłami endogennych reaktywnych form tlenu (ROS), co umieszcza mtDNA w bliskim sąsiedztwie dużego strumienia czynników uszkadzających. Mózg i mięśnie, z ich wysokim tempem metabolizmu, są szczególnie wrażliwe.10 Eksperymenty zwiększające ekspresję mitochondrialnej katalazy u myszy doprowadziły do zmniejszenia oksydacyjnych uszkodzeń DNA w mięśniach i około 20% wydłużenia życia, bezpośrednio łącząc uszkodzenia DNA pochodzenia mitochondrialnego ze starzeniem się organizmu.10

Sekcja 2: Molekularne kaskady niestabilności genomowej: Od uszkodzenia do dysfunkcji komórkowej

Ta sekcja szczegółowo opisuje natychmiastowe konsekwencje komórkowe uszkodzeń DNA, wyjaśniając, jak zakłócają one podstawowe procesy i uruchamiają krytyczne decyzje o losie komórki.

2.1 Zakłócanie centralnego dogmatu: Stres transkrypcyjny i replikacyjny

Uszkodzenia DNA nie są pasywne; są to fizyczne blokady, które zakłócają fundamentalne mechanizmy komórki.26

  • Uszkodzenia blokujące transkrypcję (TBLs): Duże addukty lub niektóre uszkodzenia oksydacyjne mogą zatrzymać lub całkowicie zablokować postęp polimerazy RNA II (Pol II).27 Ma to wiele konsekwencji:
  • Zmniejsza syntezę niezbędnych mRNA i niekodujących RNA, prowadząc do dysfunkcji komórkowej.27
  • Zatrzymana Pol II sama staje się sygnałem, inicjując szlak naprawy sprzężonej z transkrypcją (TCR), aby preferencyjnie naprawiać aktywne geny.27
  • Jeśli nie zostaną rozwiązane, TBLs mogą prowadzić do mutagenezy transkrypcyjnej (błędne włączanie zasad przez Pol II) lub tworzenia szkodliwych pętli R (hybryd DNA:RNA), które dodatkowo zagrażają stabilności genomu.29
  • Stres replikacyjny: Uszkodzenia na matrycy DNA mogą zatrzymywać polimerazy DNA, prowadząc do załamania widełek replikacyjnych. Jest to główne źródło najgroźniejszego rodzaju uszkodzeń: pęknięć obu nici DNA (DSB).23

Stres transkrypcyjny jest kluczowym, niedocenianym czynnikiem napędzającym fenotyp starzenia, zwłaszcza w neurodegeneracji. Konsekwencje TBLs wykraczają poza prostą mutagenezę. Wysoka aktywność transkrypcyjna neuronów sprawia, że ich DNA jest szczególnie podatne na pęknięcia.34 W niedzielącym się neuronie pojedyncze, trwałe uszkodzenie TBL w krytycznym genie (np. zaangażowanym w plastyczność synaptyczną) może nie zabić komórki, ale może ją funkcjonalnie okaleczyć poprzez chroniczne zmniejszenie ilości produktu białkowego.10 Skumulowany efekt tysięcy takich zdarzeń w całej populacji neuronalnej może bezpośrednio wyjaśniać postępujący spadek funkcji obserwowany w chorobach neurodegeneracyjnych, co stanowi mechanizm niezależny od śmierci komórki czy mutacji na dużą skalę. To czyni TCR wyjątkowo ważnym celem terapeutycznym dla zdrowia neurologicznego.

2.2 Odpowiedź na uszkodzenie DNA (DDR): Miecz obosieczny

DDR to złożona sieć sygnałowa, która wykrywa uszkodzenia i koordynuje odpowiedź komórkową.21 Kluczowe kinazy czujnikowe i przekaźnikowe to ATM i DNA-PK (dla DSB) oraz ATR (dla uszkodzeń jednoniciowych i stresu replikacyjnego).21

  • Decyzja o losie komórki 1: Apoptoza. Jeśli uszkodzenie jest przytłaczające i nienaprawialne, DDR może wywołać programowaną śmierć komórki (apoptozę), aby wyeliminować skompromitowaną komórkę.21 Jest to kluczowy mechanizm przeciwnowotworowy.
  • Decyzja o losie komórki 2: Starzenie komórkowe. Jeśli uszkodzenie jest trwałe, ale subletalne, DDR może indukować stan stabilnego zatrzymania cyklu komórkowego, znany jako starzenie komórkowe.37 Jest to również silny mechanizm supresji nowotworów, zapobiegający proliferacji potencjalnie nowotworowych komórek.37
  • Kluczowe szlaki: Starzenie jest głównie pośredniczone przez aktywację szlaków supresorowych nowotworów $p53/p21$ i $p16/Rb$.37
  • Markery starzenia: Komórki starzejące się są identyfikowane przez markery takie jak trwałe ogniska DDR ($\gamma$-H2A.X), aktywność $\beta$-galaktozydazy związanej ze starzeniem oraz utrata Laminy B1.37
  • Pro-starzeniowa ciemna strona: SASP. Komórki starzejące się nie są obojętne. Często rozwijają fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem (SASP), wydzielając koktajl prozapalnych cytokin, chemokin i proteaz.21 Ten SASP może degradować otaczającą macierz tkankową i tworzyć przewlekłe, sterylne środowisko zapalne („inflammaging”), które uważa się za główny czynnik napędzający dysfunkcję tkanek związaną z wiekiem.21

DDR jest przykładem antagonistycznej plejotropii, a ta dwoistość jest centralnym wyzwaniem dla rozwoju terapii. Te same szlaki (DDR, starzenie, apoptoza), które chronią młody organizm przed rakiem, stają się czynnikami napędzającymi starzenie w starym organizmie.16 Tworzy to terapeutyczną „krawędź brzytwy”. Wzmacnianie naprawy DNA, aby zapobiec starzeniu się komórek, wydaje się korzystne. Jednak jeśli to wzmocnienie jest niedoskonałe, może pozwolić uszkodzonym komórkom, które

powinny były stać się starzejące, na przeżycie i proliferację, potencjalnie zwiększając ryzyko raka.20 I odwrotnie, hamowanie DDR w celu zapobiegania starzeniu byłoby katastrofalne z perspektywy onkologicznej. To podkreśla, dlaczego proste „wzmacnianie” lub „hamowanie” jest naiwne; terapie muszą być wysoce specyficzne i zniuansowane.

Sekcja 3: Endogenny system obronny: Szlaki naprawy DNA i ich spadek wydajności z wiekiem

Ta sekcja szczegółowo opisuje główne szlaki naprawy DNA i przedstawia dowody na to, że ich wydajność maleje z wiekiem, co prowadzi do akumulacji uszkodzeń.

3.1 Zestaw narzędzi do naprawy DNA: Przegląd podstawowych mechanizmów

Komórki posiadają zaawansowany i częściowo redundantny zestaw szlaków naprawczych, z których każdy jest wyspecjalizowany w różnych rodzajach uszkodzeń.22

  • Naprawa przez wycinanie zasad (BER): Koryguje małe, nienaruszające helisy uszkodzenia, takie jak utlenione lub alkilowane zasady. Jest to podstawowa obrona przed uszkodzeniami spowodowanymi przez endogenne ROS.24
  • Naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER): Usuwa duże, zniekształcające helisę uszkodzenia, takie jak te spowodowane promieniowaniem UV lub chemikaliami środowiskowymi. Działa poprzez dwa podszlaki: globalną naprawę genomu (GG-NER) i wspomnianą wcześniej naprawę sprzężoną z transkrypcją (TC-NER).21
  • Naprawa pęknięć obu nici (DSBR): Naprawia najbardziej cytotoksyczne uszkodzenia, DSB.
  • Niehomologiczne łączenie końców (NHEJ): Szybki, ale podatny na błędy szlak, który bezpośrednio łączy pęknięte końce. Jest to dominujący szlak DSBR w komórkach niedzielących się (faza $G_0/G_1$).22
  • Rekombinacja homologiczna (HR): Szlak o wysokiej wierności, który wykorzystuje chromatydę siostrzaną jako matrycę do doskonałej naprawy. Jest ograniczony do faz S i $G_2$ cyklu komórkowego, gdy dostępna jest chromatyna siostrzana.22

3.2 Oś NAD+/PARP1/SIRT1: Połączenie metabolizmu i utrzymania genomu

Zdolność do naprawy DNA nie jest odizolowana od stanu metabolicznego komórki. Cząsteczka NAD+ (dinukleotyd nikotynamidoadeninowy) jest krytycznym ogniwem.51

  • PARP1 (Polimeraza poli(ADP-rybozy) 1): Kluczowy czujnik uszkodzeń DNA, szczególnie pęknięć jednoniciowych. Po wykryciu pęknięcia syntetyzuje długie łańcuchy poli(ADP-rybozy) (PAR) na sobie i innych białkach, proces ten zużywa duże ilości NAD+. Ten sygnał PAR działa jako rusztowanie do rekrutacji innych czynników naprawczych.51
  • Sirtuiny (SIRT1): Rodzina zależnych od NAD+ deacetylaz, znanych jako „białka długowieczności”. SIRT1 reguluje odpowiedzi na stres, metabolizm i stany zapalne. Odgrywa również rolę w naprawie DNA, częściowo poprzez deacetylację białek naprawczych.51
  • Spadek związany z wiekiem: Poziomy NAD+ znacznie spadają z wiekiem (nawet o 50% między 40 a 60 rokiem życia), tworząc wąskie gardło, które pozbawia zarówno PARP1, jak i SIRT1 ich niezbędnego kofaktora.51 To bezpośrednio upośledza zdolność komórki do reagowania na uszkodzenia DNA i ich naprawy, tworząc błędne koło akumulacji uszkodzeń i spadku metabolicznego. Spadek NAD+ pozwala również białku hamującemu, DBC1, na wiązanie się z PARP1 i jego inaktywację, co dodatkowo osłabia proces naprawy.52

3.3 Dowody na spadek zdolności naprawczych z wiekiem

Obszerne dowody z badań na ludziach i zwierzętach wskazują, że wydajność wszystkich głównych szlaków naprawczych maleje z wiekiem.24

  • BER: Badania wykazują wyższe poziomy nienaprawionych miejsc apurynowych/apirymidynowych oraz obniżoną aktywność kluczowych enzymów BER (np. glikozylaz DNA, APE1, Pol $\beta$) w tkankach starych zwierząt i komórkach starzejących się.24
  • NER: Szybkość usuwania uszkodzeń wywołanych promieniowaniem UV jest znacznie wolniejsza w skórze i limfocytach osób starszych w porównaniu z młodszymi.24
  • DSBR: Wydajność i wierność NHEJ są zmniejszone w komórkach starzejących się i starzejących się tkankach, często prowadząc do większych delecji w miejscach naprawy. Poziomy i lokalizacja jądrowa kluczowych białek NHEJ, takich jak Ku70/80, są również upośledzone.24

Tabela 1: Kluczowe szlaki naprawy DNA i ich spadek wydajności związany z wiekiem

Szlak Główna funkcja i naprawiane uszkodzenia Kluczowe białka Dowody na spadek wydajności z wiekiem Powiązane zespoły progeroidalne
Naprawa przez wycinanie zasad (BER) Naprawa małych, nienaruszających helisy uszkodzeń (oksydacja, alkilacja) 36 Glikozylazy DNA, APE1, PARP1, Pol $\beta$, Ligaza III 24 Zmniejszona aktywność enzymów w starzejących się tkankach; upośledzona translokacja jądrowa enzymów; obniżone poziomy białek 24 Zespół Wernera (defekty w BER/DSBR) 36
Naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER) Naprawa dużych, zniekształcających helisę uszkodzeń (uszkodzenia UV, addukty chemiczne) 21 XPC, TFIIH, XPA, XPG, ERCC1-XPF, CSA, CSB 21 Zmniejszona nieplanowana synteza DNA; wolniejsze usuwanie uszkodzeń wywołanych UV w starzejącej się ludzkiej skórze i limfocytach 24 Xeroderma Pigmentosum, Zespół Cockayne’a, Trichotiodystrofia 17
Niehomologiczne łączenie końców (NHEJ) Szybka, ale podatna na błędy naprawa DSB 22 Ku70/80, DNA-PKcs, Artemis, Ligaza IV/XRCC4 24 Zmniejszona wydajność i wierność (większe delecje); obniżone poziomy białka Ku i upośledzona lokalizacja 24 Zespół LIG4; niektóre aspekty zespołów Wernera/Blooma 24
Rekombinacja homologiczna (HR) Naprawa DSB o wysokiej wierności w fazie S/G2 22 RAD51, BRCA1/2, kompleks MRE11 24 Zmniejszone wykorzystanie z powodu mniejszej liczby dzielących się komórek; potencjał do nieprawidłowej rekombinacji 24 Anemia Fanconiego, zespoły związane z BRCA 22

Sekcja 4: Od defektu komórkowego do choroby systemowej: Patofizjologia starzenia napędzanego uszkodzeniami DNA

Ta sekcja łączy zjawiska molekularne i komórkowe z głównymi chorobami starzenia, ilustrując, jak niestabilność genomowa jest wspólną przyczyną wielochorobowości.

4.1 Neurodegeneracja

Dorosły mózg składa się w dużej mierze z postmitotycznych neuronów, co czyni go wyjątkowo podatnym na akumulację nienaprawionych uszkodzeń DNA w ciągu całego życia.10 Akumulacja uszkodzeń, takich jak 8-okso-dG i pęknięcia nici, jest dobrze udokumentowana w starzejącym się mózgu u wielu gatunków, w tym u ludzi.10 Uszkodzenia te mogą bezpośrednio upośledzać transkrypcję genów kluczowych dla uczenia się, pamięci i przetrwania neuronów, prowadząc do postępującej utraty funkcji, która objawia się jako spadek funkcji poznawczych i choroba neurodegeneracyjna.10 Wysokie tempo metabolizmu neuronów potęguje ten proces poprzez produkcję ROS.17 Defekty w naprawie DNA są bezpośrednio związane z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, co widać w ciężkich nieprawidłowościach neurologicznych zespołu Cockayne’a i ataksji-teleangiektazji.17

4.2 Choroby sercowo-naczyniowe

Uszkodzenia DNA odgrywają kluczową rolę w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych (CVD), w tym miażdżycy i niewydolności serca.18 Uszkodzenia występują we wszystkich istotnych typach komórek: komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC) i kardiomiocytach.18 W naczyniach krwionośnych uszkodzenia DNA (często spowodowane stresem oksydacyjnym) prowadzą do dysfunkcji śródbłonka i promują starzenie się VSMC. Starzejące się VSMC przyczyniają się do niestabilności blaszki miażdżycowej poprzez swój SASP.18 W sercu uszkodzenia DNA w kardiomiocytach, które mają bardzo ograniczoną zdolność proliferacyjną, przyczyniają się do przerostu serca i niewydolności serca. Stopień uszkodzenia DNA w biopsjach mięśnia sercowego (mierzony markerami takimi jak $\gamma$-H2A.X i PAR) jest silnym predyktorem złych wyników i braku odpowiedzi na terapię u pacjentów z niewydolnością serca.19 Zarówno uszkodzenia genomowego, jak i mitochondrialnego DNA są w to zaangażowane, łącząc dysfunkcję metaboliczną bezpośrednio z rozwojem miażdżycy.18

4.3 Kancerogeneza

Związek między uszkodzeniami DNA a rakiem jest najbardziej ugruntowany. Nienaprawione uszkodzenia DNA, które nie są cytotoksyczne, mogą być przekształcane w trwałe mutacje podczas replikacji DNA.11 Ta akumulacja mutacji somatycznych jest fundamentalnym czynnikiem napędzającym kancerogenezę, prowadząc do aktywacji onkogenów i inaktywacji genów supresorowych nowotworów.12 Dziedziczne mutacje w genach naprawy DNA (np. BRCA1/2, geny MMR w HNPCC) dramatycznie zwiększają ryzyko raka, dostarczając bezpośrednich dowodów na ten związek.20 Równowaga między rakiem a starzeniem to balansowanie na linie; wysoki poziom uszkodzeń DNA może promować starzenie poprzez śmierć komórek i starzenie, podczas gdy wadliwa naprawa może promować raka poprzez mutagenezę.20

Z tych obserwacji wyłania się spójny obraz: uszkodzenia DNA działają jako jednoczący mechanizm patogenetyczny leżący u podstaw wielochorobowości związanej z wiekiem. Tradycyjny, organocentryczny pogląd medycyny traktuje raka, choroby serca i neurodegenerację jako odrębne jednostki. Teoria uszkodzeń DNA dostarcza jednoczącej ramy, sugerując, że są to różne, specyficzne tkankowo manifestacje tego samego fundamentalnego procesu molekularnego: awarii utrzymania genomu.12 Oznacza to, że terapia ukierunkowana na pierwotną przyczynę (akumulację uszkodzeń DNA) może być strategią „geroprotekcyjną”, która jednocześnie łagodzi ryzyko wielu poważnych chorób. Stanowi to zmianę paradygmatu z leczenia specyficznego dla choroby na celowanie w biologię samego starzenia.

Ponadto, podatność tkanki na uszkodzenia DNA jest determinowana przez jej zdolność proliferacyjną i tempo metabolizmu. To wyjaśnia, dlaczego ten sam podstawowy proces (uszkodzenie DNA) wywołuje tak różne choroby w różnych narządach. Mózg i serce są postmitotyczne i mają wysokie tempo metabolizmu; pierwotną patologią jest spadek funkcji i degeneracja z powodu nagromadzonych uszkodzeń i utraty komórek.10 Jelito grube i skóra są tkankami o wysokiej proliferacji; pierwotną patologią jest rak, napędzany przez konwersję uszkodzeń w mutacje podczas ciągłego podziału komórek.12 Układ naczyniowy ma niski, ale znaczący wskaźnik obrotu i jest narażony na stres metaboliczny i hemodynamiczny; patologia jest mieszanką starzenia (w VSMC) i zapalenia, prowadząc do miażdżycy.18 Tworzy to ramy predykcyjne dla patologii związanej z wiekiem i podkreśla wyzwanie dla terapii: lek musi być bezpieczny i skuteczny w całym spektrum środowisk komórkowych.

Sekcja 5: Farmakologiczne granice: Interwencje wzmacniające utrzymanie genomu

Ta sekcja krytycznie ocenia pojawiające się strategie terapeutyczne mające na celu wzmocnienie naprawy DNA lub złagodzenie konsekwencji jej awarii, stanowiąc trzon przeglądu.

5.1 Bezpośrednie wzmocnienie naprawy DNA: Studium przypadku agonisty KIF2C

Nowatorską i obiecującą strategią jest bezpośrednie wzmacnianie maszynerii naprawczej. Ostatnie prace zidentyfikowały kinezynę KIF2C jako kluczowego gracza.44

  • Mechanizm: KIF2C, kinezyna depolimeryzująca mikrotubule, jest represjonowana w starzejących się komórkach. Jej aktywność jest związana z naprawą DSB. Stwierdzono, że małocząsteczkowy agonista KIF2C, UMK57, wzmacnia naprawę DSB poprzez fascynujący mechanizm: indukuje inwaginacje otoczki jądrowej „nakłuwane” przez mikrotubule cytoplazmatyczne, tworząc środowisko jądrowe sprzyjające naprawie. Przywraca również poziomy Laminy B1, kluczowego białka blaszki jądrowej traconego podczas starzenia.44
  • Skuteczność przedkliniczna: Wykazano, że UMK57 wzmacnia naprawę DNA oraz koryguje sygnatury epigenetyczne i transkrypcyjne w modelach komórkowych dwóch zespołów progeroidalnych, zespołu Hutchinsona-Gilforda (HGPS) i zespołu Downa (DS). Podskórne podawanie u myszy z progerią łagodziło fenotypy starzenia i wydłużało okres zdrowia (healthspan).44 Stanowi to unikalne, geroprotekcyjne podejście farmakologiczne.

5.2 Interwencje metaboliczne: Zwiększanie poziomu NAD+ w celu zasilania naprawy

Podejście to celuje w związany z wiekiem spadek poziomu krytycznego kofaktora NAD+, mając na celu przywrócenie aktywności enzymów zależnych od NAD+, takich jak PARP1 i sirtuiny.51

  • NMN (Mononukleotyd nikotynamidowy): NMN jest bezpośrednim prekursorem NAD+. Wykazano, że suplementacja NMN podnosi komórkowe poziomy NAD+, aktywując w ten sposób PARP do naprawy DNA i sirtuiny do funkcji związanych z długowiecznością.51
  • Dowody przedkliniczne i kliniczne: Badania na zwierzętach pokazują, że NMN może odwracać związany z wiekiem spadek funkcji komórkowych. Pojawiające się badania kliniczne na ludziach (stan na 2025 r.) sugerują korzyści dla funkcji mięśni, zdrowia sercowo-naczyniowego i potencjalnie funkcji poznawczych.51 Ta strategia stanowi systemowe, metaboliczne podejście do wzmacniania utrzymania genomu.

5.3 Lekcje z onkologii: Paradoks inhibitorów DDR

Najbardziej zaawansowanymi klinicznie lekami celującymi w DDR są, paradoksalnie, inhibitory opracowane do terapii nowotworów.53

  • Inhibitory PARP (np. Olaparib, Niraparib): Leki te działają na zasadzie „syntetycznej letalności”. W komórkach nowotworowych, które już mają defekt w jednym szlaku naprawy DSB (jak HR, z powodu mutacji BRCA), zahamowanie drugiego szlaku (BER/SSBR, poprzez PARP) prowadzi do katastrofalnego poziomu uszkodzeń DNA i śmierci komórki. Zdrowe komórki, z nienaruszonym HR, mogą tolerować inhibicję PARP.53
  • Znaczenie dla starzenia: Chociaż hamowanie naprawy nie jest bezpośrednią strategią przeciwstarzeniową, rozwój tych leków dostarczył obszernego zestawu wysoce specyficznych cząsteczek (celujących w PARP, ATM, ATR, DNA-PK itp.) oraz głębokiego zrozumienia sieci DDR.38 Ta wiedza jest nieoceniona do identyfikacji węzłów, które mogłyby być
    aktywowane lub modulowane w bardziej zniuansowany sposób w celu geroprotekcji.

Tabela 2: Farmakologiczne modulatory naprawy DNA i odpowiedzi na uszkodzenia DNA (DDR)

Klasa strategii Przykładowy związek (związki) Główny cel/szlak Mechanizm działania Kluczowe dowody/status
Bezpośrednie wzmocnienie naprawy UMK57 44 Kinezyna KIF2C / Połączenie cytoszkielet-jądro 44 Indukowana agonistą dynamika mikrotubul wzmacnia naprawę DSB poprzez tworzenie inwaginacji otoczki jądrowej 44 Łagodzi fenotypy starzenia i wydłuża okres zdrowia w mysich modelach progerii 57
Wsparcie metaboliczne Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN), Rybozyd nikotynamidu (NR) 51 Biosynteza NAD+ / Aktywność PARP1 i sirtuin 51 Prekursor NAD+ zwiększa komórkowe pule NAD+, dostarczając substratu do naprawy za pośrednictwem PARP i odpowiedzi na stres za pośrednictwem SIRT1 51 Poprawia funkcję mitochondriów, naprawę DNA i aktywację sirtuin; pojawiające się dane kliniczne dotyczące funkcji fizycznych i poznawczych 51
Inhibicja DDR (pochodna onkologii) Olaparib, Niraparib, Adavosertib 58 PARP1/2, ATM, ATR, WEE1 53 Inhibicja kluczowych kinaz DDR, często wykorzystująca syntetyczną letalność w komórkach nowotworowych z istniejącymi defektami naprawy 53 Zatwierdzone przez FDA dla określonych nowotworów; obszerne dane z badań klinicznych 58

Sekcja 6: Porównawcze ramy geronauki: Naprawa DNA w kontekście innych strategii przeciwstarzeniowych

Ta sekcja umieszcza terapie skoncentrowane na naprawie DNA w szerszym kontekście geronauki, porównując to podejście „naprawiania uszkodzeń” z innymi wiodącymi paradygmatami.

6.1 Trzy filary interwencji

  • Strategia 1: Wzmacnianie naprawy DNA (fokus tego raportu): Podejście „Napraw źródło”. Ma na celu zapobieganie gromadzeniu się uszkodzeń i dalszym konsekwencjom w postaci starzenia i apoptozy. Jest to pierwotna interwencja ukierunkowana na podstawową przyczynę.46
  • Strategia 2: Senolityki (np. Dasatynib + Kwercetyna, Fisetyna): Podejście „Usuń zanieczyszczenia”. Leki te nie zapobiegają uszkodzeniom, ale selektywnie zabijają już nagromadzone komórki starzejące się.43 Działają poprzez celowanie w szlaki pro-przeżyciowe (SCAPs), od których zależą komórki starzejące się, aby oprzeć się własnemu pro-apoptotycznemu środowisku wewnętrznemu.43 Jest to interwencja wtórna.
  • Strategia 3: Inhibitory mTOR (np. Rapamycyna): Podejście „Spowolnij spadek” lub „Gerostatyczne”. Leki te, głównie poprzez hamowanie szlaku mTORC1, indukują stan podobny do restrykcji kalorycznej. Spowalniają wzrost i proliferację komórek oraz wzmacniają procesy utrzymania komórkowego, takie jak autofagia.62 Może to zmniejszyć tempo powstawania uszkodzeń i spowolnić konwersję komórek spoczynkowych do starzejących się („gerokonwersja”).65 Jest to interwencja prewencyjna/modulująca.

6.2 Synergie i kontrasty

Strategie te nie wykluczają się wzajemnie i mogą być synergiczne. Na przykład, wzmacniacz naprawy DNA mógłby zmniejszyć tempo tworzenia się komórek starzejących się, podczas gdy senolityk mógłby usunąć te, które mimo wszystko powstaną. Inhibitor mTOR mógłby stworzyć środowisko komórkowe, w którym procesy naprawcze są bardziej wydajne. Kluczowa różnica leży w ich pierwotnym efekcie: wzmacniacze naprawy DNA i inhibitory mTOR są zasadniczo prewencyjne, podczas gdy senolityki są terapeutyczne dla istniejącego obciążenia komórkami starzejącymi się. Intrygującą obserwacją jest to, że niektóre senolityki (takie jak Fisetyna i Kwercetyna) mają również łagodne działanie hamujące mTOR (gerostatyczne), co może przyczyniać się do obserwowanego przez nie wydłużenia życia u myszy, komplikując interpretację ich mechanizmu działania.66

Tabela 3: Analiza porównawcza głównych strategii przeciwstarzeniowych

Strategia Filozofia przewodnia Główny cel komórkowy Mechanizm działania Kluczowe związki Potencjalne zalety Kluczowe wyzwania/ryzyka
Wzmacnianie naprawy DNA „Napraw źródło” 46 Uszkodzenia DNA i szlaki naprawcze (np. KIF2C, PARP1) 44 Zwiększenie szybkości i wierności naprawy DNA w celu zapobiegania akumulacji uszkodzeń [User Query] UMK57, NMN 44 Celuje w pierwotną, nadrzędną przyczynę starzenia; potencjalnie zapobiega szerokiemu zakresowi patologii [User Query] Potencjalne zwiększenie ryzyka raka, jeśli naprawa jest niedoskonała 20; złożoność sieci DDR 36
Senolityki „Usuń zanieczyszczenia” 45 Komórki starzejące się 43 Selektywne indukowanie apoptozy w komórkach starzejących się poprzez celowanie w ich szlaki pro-przeżyciowe (SCAPs) 43 Dasatynib + Kwercetyna, Fisetyna 48 Może usunąć istniejące obciążenie dysfunkcyjnymi komórkami; możliwe dawkowanie typu „uderz i uciekaj” 48 Toksyczność pozadocelowa; heterogeniczność komórek starzejących się wymaga wielu leków 43; potencjalne upośledzenie gojenia się ran 60
Inhibicja mTOR (Gerostatyki) „Spowolnij spadek” 66 Szlak sygnałowy mTORC1 62 Hamowanie wzrostu komórek, promowanie autofagii i spowalnianie konwersji komórek do stanu starzenia 65 Rapamycyna (Sirolimus) i rapalogi 62 Solidne wydłużenie życia u myszy; celuje w centralny węzeł metaboliczny 62 Działania niepożądane immunosupresyjne; dysregulacja metaboliczna (upośledzona tolerancja glukozy) poprzez inhibicję mTORC2 62

Sekcja 7: Wyzwania, ryzyka i przyszłe kierunki

Ta ostatnia sekcja przedstawia trzeźwą ocenę przeszkód stojących przed tą dziedziną, zapewniając zrównoważoną i krytyczną perspektywę.

7.1 „Miecz obosieczny”: Równoważenie skuteczności i ryzyka raka

Największym wyzwaniem jest ścisły związek między DDR, starzeniem a rakiem.20 Tłumienie DDR lub starzenia w celu walki ze starzeniem mogłoby uwolnić kancerogenezę. I odwrotnie, nadmierna aktywacja pro-przeżyciowych aspektów DDR mogłaby pozwolić komórkom z niebezpiecznymi mutacjami na przetrwanie i proliferację. Opracowanie leków, które potrafią przejść przez to „ucho igielne” — wzmacniając wierną naprawę bez promowania przetrwania uszkodzonych komórek — jest centralnym wyzwaniem.20

7.2 Specyficzność, dostarczanie i efekty pozadocelowe

Sieć DDR jest rozległa i wzajemnie powiązana, z setkami zaangażowanych białek.36 Osiągnięcie wysoce specyficznej modulacji farmakologicznej bez efektów pozadocelowych jest trudne. Złożoność zwiększa potrzeba, aby leki działały w różnorodnych kontekstach komórkowych (np. w postmitotycznych neuronach w porównaniu z dzielącymi się komórkami macierzystymi).25 Agonista KIF2C (UMK57) stanowi nowatorski przykład celowania w niekanoniczny szlak (komunikacja cytoszkielet-jądro), co może oferować nową drogę do osiągnięcia specyficzności.44

7.3 Znane i teoretyczne ryzyka obecnych interwencji

  • Boostery NAD+: Chociaż ogólnie uważane za bezpieczne w standardowych dawkach, potencjalne skutki uboczne obejmują zaczerwienienie skóry, nudności i bóle głowy.69 Istnieją poważniejsze obawy teoretyczne, w tym potencjalne napędzanie wzrostu istniejących nowotworów (które są metabolicznie aktywne), zaostrzanie niektórych chorób autoimmunologicznych lub zapalnych oraz wyczerpywanie grup metylowych.71 Wciąż brakuje długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa u ludzi.69
  • Inhibitory mTOR: Stosowanie rapamycyny jest ograniczone przez znaczące skutki uboczne, w tym immunosupresję i dysregulację metaboliczną (hiperlipidemia, insulinooporność), głównie z powodu pozadocelowego hamowania kompleksu mTORC2 przy przewlekłym stosowaniu.62

7.4 Przyszłe kierunki

  • Precyzyjna geronauka: Przyszłość leży w opracowywaniu bardziej zaawansowanych interwencji. Obejmuje to mechanizmy dostarczania specyficzne dla tkanek, leki modulujące specyficzne interakcje białko-białko w ramach DDR (jak blokowanie interakcji PARP1-DBC1 za pośrednictwem NAD+52) oraz terapie, które potrafią rozróżniać różne rodzaje uszkodzeń.
  • Terapie kombinowane: Badanie racjonalnych kombinacji wzmacniaczy naprawy DNA, senolityków i gerostatyków może przynieść synergiczne korzyści, jednocześnie pozwalając na stosowanie niższych, bezpieczniejszych dawek każdego z czynników.
  • Rozwój biomarkerów: Ogromnym wyzwaniem jest opracowanie wiarygodnych biomarkerów do pomiaru tempa biologicznego starzenia i skuteczności interwencji. Zegary metylacji DNA są obiecującym, ale wciąż rozwijającym się narzędziem.25
  • Modele translacyjne: Dalsze wykorzystanie mysich modeli progerii będzie niezbędne do badań przesiewowych przedklinicznych i odkrywania mechanizmów.25

Wnioski

Raport kończy się powtórzeniem centralnego przesłania przeglądu Schumachera i wsp.: celowanie w akumulację somatycznych uszkodzeń DNA jest racjonalną i potężną strategią walki ze spadkiem funkcji i wielochorobowością związaną ze starzeniem. Chociaż pozostają znaczne wyzwania, szybkie tempo odkryć — od nowatorskich mechanizmów, takich jak szlak KIF2C, po interwencje metaboliczne w postaci zwiększania poziomu NAD+ — otwiera bezprecedensowe możliwości terapeutyczne. Ostatecznym celem jest przejście od leczenia poszczególnych chorób związanych z wiekiem do celowania w fundamentalną biologię samego starzenia, wydłużając w ten sposób nie tylko długość życia, ale przede wszystkim okres zdrowia (healthspan).

Cytowane prace

  1. Björn Schumacher – CECAD, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.cecad.uni-koeln.de/research/principal-investigators/full-members/bjoern-schumacher
  2. Björn Schumacher – Phaedon Institute, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.phaedon.institute/people/bjorn-schumacher/
  3. Prof. Dr. Björn Schumacher – Else Kröner Forschungskolleg Cologne, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.ekf-cologne.de/principal-investigators/prof-dr-bjoern-schumacher
  4. Björn Schumacher, PhD – Academy for Health & Lifespan Research, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.ahlresearch.org/bjorn-schumacher-phd
  5. Prof. Dr. George Garinis – Profile – Alexander von Humboldt-Foundation, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.humboldt-foundation.de/en/connect/explore-the-humboldt-network/singleview/1207378/prof-dr-george-garinis
  6. George A. Garinis | ΙΜΒΒ – IMBB-FoRTH, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.imbb.forth.gr/en/research/George-A-Garinis.67/
  7. George A. Garinis – EMBO Member, otwierano: czerwca 15, 2025, https://people.embo.org/profile/george-a-garinis
  8. George GARINIS | Principal Investigator | Professor, Genetics | Department of Biology | Research profile – ResearchGate, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.researchgate.net/profile/George-Garinis
  9. en.wikipedia.org, otwierano: czerwca 15, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_damage_theory_of_aging#:~:text=The%20DNA%20damage%20theory%20of,that%20has%20an%20abnormal%20structure.
  10. DNA damage theory of aging – Wikipedia, otwierano: czerwca 15, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_damage_theory_of_aging
  11. Somatic Mutations in Aging, Cancer and Neurodegeneration – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3325357/
  12. Somatic mutations in aging, cancer and neurodegeneration – PubMed, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22079405/
  13. The Somatic Mutation Theory of Aging: Its Application in Irradiated and Non-Irradiated Livers of Mice – UNT Digital Library, otwierano: czerwca 15, 2025, https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1201122/
  14. Editorial: Somatic mutations, genome mosaicism and aging – Frontiers, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/aging/articles/10.3389/fragi.2022.1115408/full
  15. DNA Damage as the Primary Cause of Aging | The Quarterly Review of Biology, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.journals.uchicago.edu/doi/abs/10.1086/412317
  16. DNA damage—how and why we age? – eLife, otwierano: czerwca 15, 2025, https://elifesciences.org/articles/62852
  17. DNA Damage, DNA Repair, Aging, and Neurodegeneration – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4588127/
  18. DNA Damage and Repair in Vascular Disease | Annual Reviews, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-physiol-021115-105127
  19. Investigating the Role of DNA Damage in Cardiac Hypertrophy – Feinberg News Center, otwierano: czerwca 15, 2025, https://news.feinberg.northwestern.edu/2023/10/11/investigating-the-role-of-dna-damage-in-cardiac-hypertrophy/
  20. Balancing DNA repair to prevent ageing and cancer – PMC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8361780/
  21. DNA Damage and Senescence-Associated Inflammation in Cardiovascular Disease, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/42/4/42_b18-00865/_html/-char/ja
  22. DNA repair – Wikipedia, otwierano: czerwca 15, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair
  23. A review and appraisal of the DNA damage theory of aging | Request PDF – ResearchGate, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.researchgate.net/publication/51153975_A_review_and_appraisal_of_the_DNA_damage_theory_of_aging
  24. Changes in DNA repair during aging – PMC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190694/
  25. Editorial: DNA repair and interventions in aging – Frontiers, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/aging/articles/10.3389/fragi.2023.1306463/pdf
  26. www.pnas.org, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408073121#:~:text=DNA%20base%20lesions%20interfere%20with,states%20including%20cancer%20and%20aging.
  27. RNA polymerase tracking along damaged DNA: Impact on DNA repair and mutagenesis | PNAS, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408073121
  28. Differential processing of RNA polymerase II at DNA damage correlates with transcription-coupled repair syndrome severity | Nucleic Acids Research | Oxford Academic, otwierano: czerwca 15, 2025, https://academic.oup.com/nar/article/52/16/9596/7716200
  29. The DNA damage response to transcription stress – Wim Vermeulen Erasmus MC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.vermeulenlab.com/wp-content/uploads/2019/09/Lans2019.pdf
  30. Dealing with transcription-blocking DNA damage: Repair mechanisms, RNA polymerase II processing and human disorders – PubMed, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34358806/
  31. RNA polymerase pausing, stalling and bypass during transcription of damaged DNA: from molecular basis to functional consequences | Nucleic Acids Research | Oxford Academic, otwierano: czerwca 15, 2025, https://academic.oup.com/nar/article/50/6/3018/6552072
  32. RNA polymerase pausing, stalling and bypass during transcription of damaged DNA: from molecular basis to functional consequences – PubMed, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35323981/
  33. E2F1: Cause and Consequence of DNA Replication Stress – Frontiers, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2020.599332/full
  34. A New Strategy for Repairing DNA Damage in Neurons | Harvard Medical School, otwierano: czerwca 15, 2025, https://hms.harvard.edu/news/new-strategy-repairing-dna-damage-neurons
  35. DNA-damage repair; the good, the bad, and the ugly – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2262034/
  36. Connecting the Dots: From DNA Damage and Repair to Aging – MDPI, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/17/5/685
  37. Overview of Cellular Senescence and Aging – Cell Signaling Technology, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.cellsignal.com/science-resources/overview-of-cellular-senescence
  38. DNA damage response signaling: A common link between cancer and cardiovascular diseases – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9972122/
  39. DNA damage and repair in atherosclerosis | Cardiovascular Research – Oxford Academic, otwierano: czerwca 15, 2025, https://academic.oup.com/cardiovascres/article/71/2/259/276673
  40. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal …, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190714/
  41. Senescence: A DNA damage response and its role in aging and Neurodegenerative Diseases – Frontiers, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/aging/articles/10.3389/fragi.2023.1292053/full
  42. DNA Damage Is Able to Induce Senescence in Tumor Cells in Vitro and in Vivo1 | Cancer Research – AACR Journals, otwierano: czerwca 15, 2025, https://aacrjournals.org/cancerres/article/62/6/1876/509773/DNA-Damage-Is-Able-to-Induce-Senescence-in-Tumor
  43. Why Senescent Cells Are Resistant to Apoptosis: An Insight for Senolytic Development, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2022.822816/full
  44. Chemical enhancement of DNA repair in aging – bioRxiv, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.02.21.639496.full.pdf
  45. Targeting Senescence: A Review of Senolytics and Senomorphics in Anti-Aging Interventions – MDPI, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.mdpi.com/2218-273X/15/6/860
  46. Anti-Aging Therapies: Senolytics, Gene Therapy and Pharmacological Interventions, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.walshmedicalmedia.com/open-access/antiaging-therapies-senolytics-gene-therapy-and-pharmacological-interventions-133516.html
  47. Cellular circuit controls how DNA damage is repaired, affecting risk of disease as we age, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.sciencedaily.com/releases/2025/03/250313192227.htm
  48. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease – PMC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6796530/
  49. DNA Repair Mechanisms in Aging – Number Analytics, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/dna-repair-mechanisms-in-aging
  50. DNA Damage and Repair – Sigma-Aldrich, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.sigmaaldrich.com/US/en/technical-documents/technical-article/research-and-disease-areas/cancer-research/dna-damage-and-repair
  51. Industry Experts Review the Best NMN Supplement Brands in 2025 …, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.newswire.com/news/industry-experts-review-the-best-nmn-supplement-brands-in-2025-22590584
  52. Harvard scientists pinpoint critical step in DNA repair, cellular aging …, otwierano: czerwca 15, 2025, https://news.harvard.edu/gazette/story/2017/03/harvard-scientists-pinpoint-critical-step-in-dna-repair-cellular-aging/
  53. DNA Damage Response – AstraZeneca, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/oncology/dna-damage-response.html
  54. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications – Oxford Academic, otwierano: czerwca 15, 2025, https://academic.oup.com/cardiovascres/article-pdf/119/3/691/50169507/cvac080.pdf
  55. Myocardial DNA Damage Predicts Heart Failure Outcome in Various Underlying Diseases, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jchf.2023.09.027
  56. Dna Damage Theory of Ageing | Journal of Aging and Health – Open Access Pub, otwierano: czerwca 15, 2025, https://openaccesspub.org/aging-research-and-healthcare/dna-damage-theory-of-ageing
  57. Chemical enhancement of DNA repair in aging | bioRxiv, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.02.21.639496v1
  58. DNA Repair Pathways in Cancer Therapy and Resistance – PMC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7898236/
  59. Therapeutic Antiaging Strategies – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9599338/
  60. The Potential of Polyphenols in Modulating the Cellular Senescence Process: Implications and Mechanism of Action – MDPI, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.mdpi.com/1424-8247/18/2/138
  61. From the divergence of senescent cell fates to mechanisms and selectivity of senolytic drugs, otwierano: czerwca 15, 2025, https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsob.220171
  62. Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors – PMC – PubMed Central, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10330278/
  63. Impact of rapamycin on longevity: updated insights – Archives of Medical Science, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.archivesofmedicalscience.com/Impact-of-rapamycin-on-longevity-updated-insights,191565,0,2.html
  64. Rapamycin: An InhibiTOR of Aging Emerges From the Soil of Easter Island, otwierano: czerwca 15, 2025, https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/71/7/841/2605206
  65. Discovery of small molecule mechanistic target of rapamycin inhibitors as anti-aging and anti-cancer therapeutics – Frontiers, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2022.1048260/full
  66. Anti-aging: senolytics or gerostatics (unconventional view) – PMC, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8416555/
  67. (PDF) Anti-aging: Senolytics or gerostatics (unconventional view) – ResearchGate, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.researchgate.net/publication/354064580_Anti-aging_senolytics_or_gerostatics_unconventional_view
  68. Citations to Rapalogs and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics – JCI, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.jci.org/articles/view/64099/citations?page=5
  69. NAD+ supplements: Benefits and Safety – Verywell Health, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.verywellhealth.com/nad-supplements-7966461
  70. NAD IV Therapy Side Effects, Benefits and Potential Risk, otwierano: czerwca 15, 2025, https://www.azivmedics.com/side-effects-of-nad-therapy
  71. Risks of NAD+ Boosting Supplements – NutritionFacts.org, otwierano: czerwca 15, 2025, https://nutritionfacts.org/video/risks-of-nad-boosting-supplements/
  72. Possible Adverse Effects of High-Dose Nicotinamide: Mechanisms and Safety Assessment, otwierano: czerwca 15, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7277745/