Naukowcy ze Stanforda stworzyli „molekularny klej”, który zmusza raka do samobójstwa.

Zmagasz się z analizą danych do swojej publikacji naukowej lub doktoratu? Potrzebujesz wsparcia w badaniach, tworzeniu raportów lub przygotowaniu manuskryptu do prestiżowego czasopisma? Nasz zespół ekspertów łączy wiedzę naukową z najnowszymi technologiami. Pomagamy przekuć Twoje badania w sukces. Skontaktuj się z nami i dowiedz się, jak możemy przyspieszyć Twoją karierę naukową.

Każdego dnia nasze ciała pozbywają się około 60 miliardów zużytych komórek, głównie krwi i jelit, w naturalnym, precyzyjnie kontrolowanym procesie zwanym apoptozą, czyli programowaną śmiercią komórkową. Ten mechanizm jest kluczowy dla naszego zdrowia – eliminuje niepotrzebne lub uszkodzone komórki, nie naruszając przy tym zdrowych tkanek. Komórki rakowe, w swojej istocie, „zapomniały”, jak umierać. Zyskały nieśmiertelność, która pozwala im na niekontrolowany rozrost. Co, jeśli moglibyśmy „przypomnieć” komórkom nowotworowym o tym naturalnym mechanizmie i zmusić je, by same się zniszczyły? Taki właśnie, rewolucyjny pomysł, przyświecał naukowcom ze Stanford Medicine. Ich praca może otworzyć zupełnie nowy rozdział w leczeniu raka.

Przechytrzyć raka: odwrócenie scenariusza

Tradycyjne metody leczenia raka, takie jak chemioterapia i radioterapia, działają jak bomba – niszczą komórki nowotworowe, ale przy okazji zabijają ogromną liczbę zdrowych komórek, powodując poważne skutki uboczne. Nowoczesne terapie celowane są bardziej precyzyjne, ale często skupiają się na „wyłączaniu” białek, które napędzają wzrost guza. To jednak nie zawsze prowadzi do całkowitej śmierci komórek, a rak potrafi szybko uodpornić się na takie leczenie.

Zespół ze Stanford, pod kierownictwem prof. Geralda Crabtree i prof. Nathanaela Graya, postanowił pójść zupełnie inną drogą. Zamiast coś wyłączać, postanowili włączyć w komórkach rakowych to, co jest w nich uśpione – naturalny program autodestrukcji.

„Wpadłem na ten pomysł podczas spaceru po lesie,” mówi prof. Crabtree. „Uświadomiłem sobie, że właśnie w ten sposób chcemy leczyć raka. Chcemy tej samej specyficzności, która pozwala organizmowi wyeliminować 60 miliardów komórek bez ofiar postronnych.”

Molekularny klej, który zmienia przeznaczenie

Naukowcy skupili się na agresywnym raku krwi, znanym jako chłoniak rozlany z dużych komórek B. Ten typ nowotworu jest napędzany przez zmutowane białko o nazwie BCL6. W zdrowych komórkach jego rola jest inna, ale w komórkach chłoniaka BCL6 działa jak strażnik, który „siada” na genach promujących apoptozę i utrzymuje je w stanie wyłączonym, zapewniając komórkom rakowym ich charakterystyczną nieśmiertelność.

Aby odwrócić ten proces, zespół stworzył unikalną cząsteczkę – swoisty molekularny klej. Jego zadaniem jest sztuczne połączenie ze sobą dwóch białek, które normalnie nie mają ze sobą nic wspólnego:

1. Białko BCL6 – to, od którego uzależniony jest rak.

2. Białko CDK9 – enzym, który działa jak włącznik, aktywując geny.

Gdy molekularny klej połączy te dwa białka, dzieje się coś niezwykłego. BCL6, przyciągnięte do genów śmierci, przyprowadza ze sobą „włącznik” CDK9. W rezultacie, geny, które BCL6 normalnie blokowało, zostają teraz gwałtownie aktywowane, uruchamiając kaskadę sygnałów prowadzących do samozniszczenia komórki.

„Chodzi o to, czy można przekształcić uzależnienie raka w sygnał zabijający go,” wyjaśnia prof. Gray. „Bierzemy coś, od czego rak jest uzależniony, by przetrwać, i odwracamy scenariusz, sprawiając, że to właśnie to go zabija.”

Poniższa tabela ilustruje tę rewolucyjną zmianę:

Śmierć przez komitet: nowa nadzieja w walce z opornością

Gdy naukowcy przetestowali nową cząsteczkę na komórkach chłoniaka w laboratorium, okazało się, że z niezwykłą mocą i precyzją zabija ona komórki nowotworowe. Co ważne, testy na zdrowych myszach nie wykazały oczywistych skutków toksycznych, mimo że cząsteczka eliminowała również pewien typ zdrowych komórek odpornościowych (limfocytów B), które także są zależne od BCL6.

Ta wysoka specyficzność to ogromna zaleta. Białko BCL6 występuje niemal wyłącznie w komórkach tego konkretnego chłoniaka i jednym typie limfocytów B. Spośród 859 różnych linii komórek rakowych przetestowanych w laboratorium, nowa cząsteczka zabijała tylko komórki chłoniaka rozlanego z dużych komórek B.

Jest jeszcze jedna, potencjalnie ogromna korzyść. Białko BCL6 w normalnych warunkach oddziałuje na 13 różnych genów promujących apoptozę. Naukowcy mają nadzieję, że jednoczesne uderzenie w tak wiele celów uniemożliwi komórkom rakowym wykształcenie oporności na leczenie – problemu, który nęka wiele współczesnych terapii.

„To jak śmierć przez komitet,” mówi dr Sai Gourisankar, jeden z głównych autorów badania. „A gdy komórka rakowa umrze, jest to stan ostateczny.”

Co dalej?

Zespół ze Stanforda, działając również w ramach założonego przez siebie startupu biotechnologicznego Shenandoah Therapeutics, kontynuuje testy na myszach z chłoniakiem, by ocenić skuteczność cząsteczki w żywym organizmie. Ich celem jest zebranie wystarczającej ilości danych, by móc rozpocząć badania kliniczne na ludziach.

Co więcej, planują stworzyć podobne „molekularne kleje”, które będą celować w inne białka napędzające nowotwory, w tym w onkogen Ras, odpowiedzialny za rozwój wielu różnych, bardzo powszechnych typów raka. Jeśli ta strategia okaże się skuteczna, może to być początek zupełnie nowej ery w onkologii – ery, w której zamiast bombardować raka z zewnątrz, będziemy go sprytnie nakłaniać, by zniszczył się od środka.

Pomysł na doktorat

Tytuł propozycji doktoratu: Projektowanie i optymalizacja bisfunkcjonalnych cząsteczek degradujących (PROTACs) celujących w zmutowane białko KRAS jako nowa strategia terapeutyczna w raku trzustki.

Uzasadnienie i cele:

1. Przeniesienie koncepcji na nowy, trudniejszy cel: Przedstawione badanie wykorzystuje „molekularny klej” do aktywacji funkcji. Równolegle rozwija się technologia PROTAC, która wykorzystuje podobny mechanizm „sklejania” białek, ale w celu degradacji (zniszczenia) białka docelowego. Onkogen KRAS jest jednym z najczęstszych i najtrudniejszych do leczenia celów w onkologii, zwłaszcza w raku trzustki. Doktorat miałby na celu zastosowanie tej innowacyjnej koncepcji do walki z tym właśnie wyzwaniem.

2. Projektowanie molekularne: Głównym celem byłoby komputerowe i syntetyczne zaprojektowanie nowej cząsteczki PROTAC. Składałaby się ona z trzech części: fragmentu wiążącego się ze zmutowanym białkiem KRAS, fragmentu wiążącego się z ligazą ubikwityny (komórkową „maszyną do niszczenia” białek) oraz łącznika.

3. Walidacja in vitro i in vivo: Projekt obejmowałby pełen cykl badawczy:

   • Syntezę chemiczną zaprojektowanych cząsteczek.

   • Testy na liniach komórkowych raka trzustki, aby potwierdzić, że PROTAC skutecznie degraduje KRAS i zabija komórki nowotworowe.

   • Badania na modelach zwierzęcych (myszach z wszczepionym ludzkim rakiem trzustki), aby ocenić skuteczność i toksyczność terapii w żywym organizmie.

4. Implikacje kliniczne: Sukces takiego projektu byłby ogromnym krokiem w kierunku stworzenia nowej, potencjalnie przełomowej terapii dla pacjentów z jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów. Dostarczyłby solidnych danych przedklinicznych, niezbędnych do rozpoczęcia badań klinicznych.