Szokujące Odkrycie w Alzheimerze! Enzym Zmienia Się w Groźnego Dyrygenta Genów. Czy Mamy Nowy Lek?

Choroba Alzheimera (AD) – podstępna i niszcząca, dotyka miliony ludzi na całym świecie. Choć kojarzona głównie z wiekiem podeszłym, jej wczesne patologiczne zmiany mogą rozwijać się latami, zanim pojawią się pierwsze, niepokojące objawy. Co gorsza, większość przypadków tzw. późnej postaci choroby Alzheimera (LOAD) nie jest związana z klasycznymi, dziedzicznymi mutacjami genetycznymi (w genach APP, PSEN czy MAPT) ani nawet z obecnością allelu ryzyka APOE4. To rodzi fundamentalne pytanie: co tak naprawdę inicjuje chorobę u większości pacjentów?

Najnowsze badania opublikowane w prestiżowym czasopiśmie „Cell” przez zespół pod kierownictwem Sheng Zhonga z University of California, San Diego, rzucają nowe światło na ten problem. Naukowcy odkryli zupełnie nową, nieznaną dotąd rolę enzymu PHGDH (dehydrogenazy fosfoglicerynianowej) w rozwoju AD. Okazuje się, że PHGDH, znany dotychczas głównie ze swojej funkcji metabolicznej w produkcji aminokwasu seryny, pełni również kluczową rolę w regulacji transkrypcji genów, a ta jego aktywność – niezależna od funkcji enzymatycznej – może inicjować wczesne zmiany patologiczne w mózgu, prowadzące do rozwoju choroby Alzheimera. To odkrycie nie tylko zmienia nasze rozumienie AD, ale także otwiera zupełnie nowe ścieżki terapeutyczne!

PHGDH: Znany Biomarker, Nieznana Funkcja

Dehydrogenaza fosfoglicerynianowa (PHGDH) od pewnego czasu zwracała uwagę badaczy jako potencjalny biomarker choroby Alzheimera. Wykazano, że zarówno poziom białka PHGDH, jak i jego mRNA są podwyższone w mózgach pacjentów z LOAD, a zmiany te korelują z nasileniem choroby i upośledzeniem funkcji poznawczych. Co więcej, podwyższony poziom zewnątrzkomórkowego RNA (exRNA) PHGDH we krwi pacjentów pojawia się jeszcze przed kliniczną diagnozą, co sugeruje jego potencjał jako markera wczesnego wykrywania.

Dotychczas sądzono, że rola PHGDH w AD może być związana z jego funkcją enzymatyczną – produkcją seryny, która jest ważna dla funkcjonowania neuronów. Jednak zespół dr. Zhonga postanowił zbadać, czy PHGDH nie kryje w sobie czegoś więcej.

Zaskakujące Odkrycia: PHGDH jako Regulator Genów w Astrocytach

Badania przeprowadzono na modelach mysich oraz na ludzkich organoidach mózgowych (tzw. „mini-mózgach” hodowanych w laboratorium), które naśladowały cechy późnej postaci AD (LOAD-BO), ale były pozbawione znanych mutacji genetycznych związanych z rodzinną postacią choroby.

Kluczowe odkrycia to:

1. Nadmierna ekspresja PHGDH w astrocytach (komórkach glejowych) nasila patologię amyloidową: Zarówno u myszy, jak i w organoidach mózgowych, podwyższony poziom PHGDH w astrocytach prowadził do zwiększonej akumulacji blaszek amyloidowych (złogów białka beta-amyloidu, Aβ), które są charakterystyczną cechą AD. Co istotne, działo się to nawet bez obecności mutacji genetycznych typowych dla rodzinnej AD.

2. Aktywność transkrypcyjna PHGDH jest kluczowa, a nie enzymatyczna: Ku zaskoczeniu naukowców, zmutowana forma PHGDH pozbawiona aktywności enzymatycznej (PHGDH-ED) nadal promowała patologię amyloidową w takim samym stopniu, jak jej w pełni funkcjonalna forma (PHGDH-WT). To sugeruje, że nie metaboliczna rola PHGDH, a jej zdolność do regulacji ekspresji innych genów jest odpowiedzialna za napędzanie choroby.

3. PHGDH lokalizuje się w jądrze komórkowym astrocytów i wiąże się z chromatyną: Badacze odkryli, że w astrocytach (ale nie np. w komórkach nerkowych HEK293T) PHGDH występuje nie tylko w cytoplazmie (gdzie pełni funkcje metaboliczne), ale także w jądrze komórkowym. Co więcej, za pomocą techniki ChIP-seq zidentyfikowano ponad 4400 miejsc w genomie, z którymi PHGDH się wiąże, przy czym większość z nich (ok. 70%) znajdowała się w promotorach genów, co jest typowe dla czynników transkrypcyjnych.

4. PHGDH reguluje ekspresję genów kluczowych dla AD, w tym IKKa i HMGB1: Analiza wykazała, że PHGDH, działając jako regulator transkrypcji, promuje ekspresję dwóch ważnych genów w astrocytach:

   • IKKa (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha): Kluczowy regulator szlaku NF-κB, który jest zaangażowany w procesy zapalne i produkcję beta-amyloidu.

   • HMGB1 (high-mobility group box 1): Białko uwalniane przez zestresowane komórki, które nasila stan zapalny i upośledza usuwanie beta-amyloidu.

   • Zarówno IKKa, jak i HMGB1 mają podwyższoną ekspresję w astrocytach w LOAD-BO.

5. Mechanizm działania: domena HHTH i specyficzne sekwencje DNA: Naukowcy zidentyfikowali w PHGDH domenę strukturalną typu helisa-skręt-helisa (HHTH), która jest podobna do domen wiążących DNA w innych czynnikach transkrypcyjnych. Usunięcie tej domeny (PHGDH-dHHTH) lub mutacja kluczowej argininy (R163Q) w jej obrębie znosiła zdolność PHGDH do wiązania się z chromatyną i regulowania ekspresji genów docelowych, takich jak IKKa i HMGB1. Co więcej, zidentyfikowano specyficzną sekwencję DNA (konsensus: CCAAT(C/G)), z którą PHGDH preferencyjnie się wiąże.

Graficzny abstrakt z artykułu doskonale ilustruje ten mechanizm: w zdrowym mózgu poziom PHGDH jest niski. W chorobie Alzheimera (AD) w astrocytach dochodzi do wzrostu ekspresji PHGDH, które następnie aktywuje transkrypcję IKKa i HMGB1. To z kolei prowadzi do neuroinflamacji (stanu zapalnego w mózgu), supresji autofagii (procesu „sprzątania” komórkowego) i przyspieszonej patologii amyloidowej, co ostatecznie skutkuje śmiercią neuronów i utratą synaps.

Nowa Nadzieja Terapeutyczna: Inhibitor Celujący w Transkrypcyjną Funkcję PHGDH

Odkrycie tej nowej, „księżycowej” (moonlighting) funkcji PHGDH jako regulatora transkrypcji otwiera zupełnie nowe możliwości terapeutyczne. Zamiast celować w jego aktywność enzymatyczną (co mogłoby mieć negatywne skutki uboczne, biorąc pod uwagę ważną rolę seryny w mózgu), można spróbować zablokować jego działanie transkrypcyjne.

I tu pojawia się kolejna dobra wiadomość: zespół dr. Zhonga przetestował małocząsteczkowy inhibitor NCT-503, który, jak się okazało, wiąże się z domeną HHTH PHGDH i hamuje jego zdolność do regulacji transkrypcji genów IKKa i HMGB1, nie wpływając jednocześnie na poziom seryny w mózgu.

Badania na modelach mysich choroby Alzheimera (5XFAD i APP-KI) oraz na organoidach LOAD-BO wykazały, że NCT-503:

• Redukuje patologię amyloidową: Zmniejsza liczbę i wielkość blaszek amyloidowych.

• Poprawia deficyty behawioralne: Zmniejsza zachowania lękowe i poprawia pamięć przestrzenną u myszy.

• Chroni przed utratą synaps i apoptozą neuronów w organoidach mózgowych.

Co ważne, NCT-503 jest związkiem przenikającym barierę krew-mózg, co jest kluczowe dla leków działających na ośrodkowy układ nerwowy.

Podsumowanie: Przełom w Rozumieniu i Leczeniu Alzheimera?

Odkrycia opublikowane w „Cell” są niezwykle ekscytujące i mogą stanowić prawdziwy przełom w naszym rozumieniu późnej postaci choroby Alzheimera. Pokazują one, że:

• PHGDH odgrywa kluczową, przyczynową rolę w inicjowaniu patologii amyloidowej, niezależnie od znanych mutacji genetycznych.

• Dzieje się to poprzez nieznaną dotąd funkcję PHGDH jako regulatora transkrypcji w astrocytach, a nie poprzez jego aktywność enzymatyczną.

• Kluczowymi genami docelowymi PHGDH w tym procesie są IKKa i HMGB1, które napędzają neuroinflamację i patologię amyloidową.

• Istnieje realna możliwość terapeutycznego celowania w transkrypcyjną funkcję PHGDH za pomocą małocząsteczkowych inhibitorów, takich jak NCT-503, co może prowadzić do opracowania nowych, skuteczniejszych leków na chorobę Alzheimera, szczególnie jej późną postać.

To badanie podkreśla również rosnące znaczenie zmian epigenomicznych i dysregulacji transkrypcyjnej w patogenezie LOAD oraz kluczową rolę astrocytów w inicjowaniu i progresji choroby. Przed nami jeszcze wiele badań, ale kierunek wydaje się niezwykle obiecujący.

Pomysł na Doktorat

Temat: „Identyfikacja i Charakterystyka Kofaktorów oraz Mechanizmów Regulacyjnych Zaangażowanych w Transkrypcyjną Aktywność PHGDH w Astrocytach w Kontekście Choroby Alzheimera: Poszukiwanie Nowych Celów Terapeutycznych.”

Cel główny: Zgłębienie molekularnych mechanizmów, za pomocą których PHGDH pełni funkcję regulatora transkrypcji w astrocytach i przyczynia się do patogenezy choroby Alzheimera. Badanie miałoby na celu:

1. Identyfikację białek (kofaktorów), które współpracują z PHGDH w jądrze komórkowym astrocytów, modulując jego zdolność do wiązania DNA i aktywacji/represji genów docelowych (np. IKKa, HMGB1).

2. Zbadanie, jakie sygnały wewnątrzkomórkowe lub bodźce zewnętrzne (np. związane ze starzeniem się, stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym) regulują jądrową lokalizację PHGDH i jego aktywność transkrypcyjną.

3. Ocenę, czy interakcje PHGDH z kofaktorami lub szlaki sygnałowe regulujące jego funkcję transkrypcyjną mogą stanowić nowe, bardziej specyficzne cele terapeutyczne dla inhibitorów, potencjalnie o mniejszym ryzyku działań niepożądanych niż bezpośrednie celowanie w PHGDH.

Dlaczego warto z tego pisać doktorat?

• Bezpośrednia kontynuacja przełomowych badań: Artykuł odkrywa nową funkcję PHGDH, ale wiele pytań o szczegółowe mechanizmy pozostaje otwartych.

• Poszukiwanie nowych celów terapeutycznych: Zrozumienie pełnego obrazu kompleksu transkrypcyjnego z udziałem PHGDH może ujawnić nowe, „łatwiejsze do zahamowania” cele.

• Duże znaczenie kliniczne: Choroba Alzheimera jest ogromnym problemem zdrowotnym, a nowe, skuteczne terapie są pilnie potrzebne.

• Interdyscyplinarność: Łączy biologię molekularną, neurobiologię, biochemię, bioinformatykę i farmakologię.

• Wykorzystanie nowoczesnych technik: Badania mogłyby obejmować m.in. proteomikę (np. AP-MS do identyfikacji partnerów interakcji), zaawansowane techniki obrazowania, edycję genów (CRISPR-Cas9) i modele organoidowe.

Implikacje doktoratu:

• Szczegółowe poznanie mechanizmów, dzięki którym PHGDH reguluje transkrypcję w kontekście AD.

• Identyfikacja nowych białek lub szlaków sygnałowych jako potencjalnych celów dla leków na AD.

• Opracowanie bardziej specyficznych i potencjalnie bezpieczniejszych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na szkodliwą aktywność transkrypcyjną PHGDH.

• Wkład w fundamentalne zrozumienie roli astrocytów i dysregulacji transkrypcyjnej w chorobach neurodegeneracyjnych.

Fascynują Cię najnowsze odkrycia w dziedzinie chorób neurodegeneracyjnych i poszukujesz partnera do badań nad innowacyjnymi terapiami? A może Twój doktorat dotyczy molekularnych mechanizmów choroby Alzheimera? Skontaktuj się z nami!

Wspieramy naukowców w przekuwaniu przełomowych odkryć w realne rozwiązania dla pacjentów.